FDA đã thông qua liệu pháp gen đầu tiên cho bệnh tật của con người

Trong một quyết định mang tính bước ngoặt, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm hôm thứ Sáu (8/12) đã phê duyệt phương pháp điều trị chỉnh sửa gen đầu tiên để giảm bớt bệnh tật ở con người.

FDA đã phê duyệt hai liệu pháp gen cho bất kỳ ai từ 12 tuổi trở lên mắc bệnh hồng cầu hình liềm nặng nhất, một chứng rối loạn máu tàn khốc đã bị nghiên cứu y học bỏ qua từ khá lâu. Các quyết định này được ca ngợi là những cột mốc quan trọng trong việc điều trị bệnh hồng cầu hình liềm và cho lĩnh vực chỉnh sửa gen đang phát triển nhanh chóng, điều này đang khuấy động sự phấn khích trong việc điều trị nhiều loại bệnh.

"Bệnh hồng cầu hình liềm là một chứng rối loạn máu hiếm gặp, gây suy nhược và đe dọa tính mạng với nhu cầu chưa được đáp ứng đáng kể và chúng tôi rất vui mừng được thúc đẩy lĩnh vực này, đặc biệt đối với những cá nhân mà cuộc sống của họ bị gián đoạn nghiêm trọng do căn bệnh này bằng cách phê duyệt hai liệu pháp gen dựa trên tế bào ngày nay" - Tiến sĩ Nicole Verdun, giám đốc Văn phòng Sản phẩm trị liệu sức khoẻ thuộc Trung tâm Nghiên cứu và Đánh giá Sinh học của FDA, cho biết trong tuyên bố.

Bệnh hồng cầu hình liềm là do đột biến gen sản xuất hemoglobin - một hợp chất màu đỏ giàu chất sắt làm cho máu có màu đỏ. Hemoglobin là thành phần của các tế bào hồng cầu, cho phép hồng cầu mang oxy từ phổi đến các cơ quả khác của cơ thể và mang khí CO2 từ cơ quan đến phổi để thải ra ngoài môi trường.

Cơ chế bệnh hồng cầu lưỡi liềm là Gen Beta globin ở vị trí mã thứ 6 ở người bình thường là GAG mã hóa cho axit glutamic bị thay thế bởi GTG sẽ mã hóa cho axit amin Valin làm biến đổi Hemoglobin A (dạng bình thường) thành Hemoglobin S trong bệnh thiếu máu hồng cầu hình lưỡi liềm. Do Valin có tính chất khác với axit glutamic nên khả năng vận chuyển của Hemoglobin.

Bên cạnh đó, Valin làm Hemoglobin bị khử oxy, trở thành không hòa tan, hình thành những bó sợi hình ống quánh đặc làm biến dạng hình hồng cầu. 

Gen bệnh được truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác theo cơ chế gen lặn trên nhiễm sắc thể thường, điều này có nghĩa là cả người mẹ và người cha phải truyền lại dạng khiếm khuyết của gen để đứa trẻ bị bị mắc bệnh. 

Victoria Gray, người đầu tiên ở Hoa Kỳ trải qua quá trình chỉnh sửa gen CRISPR cho bệnh hồng cầu hình liềm, theo quyết định của FDA.

Nếu chỉ có một cha mẹ truyền gen tế bào hình liềm cho đứa trẻ, đứa trẻ đó sẽ vẫn có có tế bào hình lưỡi liềm. Với một gen huyết sắc tố bình thường và một dạng khiếm khuyết của gen, những người này có đặc điểm gồm tế bào hồng cầu bình thường và hồng cầu hình lưỡi liềm, nhưng họ thường không có triệu chứng. Tuy nhiên, người đối tượng này vẫn mang gen mầm bệnh, do đó có nghĩa là họ có thể truyền gen cho con cái của họ.

"Liệu pháp gen hứa hẹn mang lại những phương pháp điều trị có mục tiêu và hiệu quả hơn, đặc biệt đối với những người mắc các bệnh hiếm gặp mà các lựa chọn điều trị hiện tại còn hạn chế".

Jennifer Doudna thuộc Đại học California, Berkeley, người đã giúp khám phá ra kỹ thuật chỉnh sửa gen có tên CRISPR được sử dụng trong một phương pháp điều trị bệnh hồng cầu hình liềm, nói với NPR trong một cuộc phỏng vấn: “Tôi rất phấn khởi, phấn khích và kinh ngạc”; "Đó là một ngày đầy hứng khởi và là sự khởi đầu cho một ngày mới trong ngành y".

Đối với phương pháp điều trị CRISPR, do công ty dược phẩm Vertex Pharmaceuticals và công ty công nghệ sinh học CRISPR Therapeutics phát triển, cả hai đều ở Boston, các bác sĩ loại bỏ tế bào khỏi tủy xương của mỗi bệnh nhân, chỉnh sửa gen bằng CRISPR và sau đó truyền lại hàng tỷ tế bào đã được sửa đổi vào bệnh nhân.

Các tế bào được chỉnh sửa tạo ra một dạng huyết sắc tố được gọi là huyết sắc tố bào thai, phục hồi chức năng bình thường của hồng cầu. Mặc dù không phải là cách chữa khỏi căn bệnh này nhưng hy vọng là liệu pháp mang thương hiệu Casgevy, được thiết kế để trở thành phương pháp điều trị một lần nhưng sẽ làm giảm các triệu chứng suốt đời.

Trong dữ liệu được trình bày cho FDA, phương pháp điều trị đã giải quyết các cơn đau nghiêm trọng trong ít nhất 18 tháng cho 29 đối tượng - 96,7%. Việc điều trị đã mang lại kết quả tương tự cho những bệnh nhân mắc một tình trạng liên quan được gọi là beta thalassemia (bệnh thiếu máu di truyền).

FDA đã phê duyệt một liệu pháp gen khác có tên Lyfgenia, được phát triển bởi bluebird bio inc. ở Somerville, bang Massachuset, mà không sử dụng CRISPR để điều trị bệnh hồng cầu hình liềm. Thay vào đó, Lyfgenia sử dụng một hình thức trị liệu gen thông thường hơn là sử dụng virus để đưa gen vào tế bào.

Điều trị đi kèm với giá cao

Nhưng sự phấn khởi về việc phê duyệt đã bị giảm bớt do lo ngại rằng nhiều bệnh nhân mắc bệnh hồng cầu hình liềm có thể không tiếp cận được các phương pháp điều trị đột phá này. Cả hai đều rất đắt tiền. Vertex cho biết giá bán buôn cho Casgevy sẽ là 2,2 triệu USD. Bluebird đặt giá bán buôn Lyfgenia ở mức 3,1 triệu USD.

Việc điều trị cũng đòi hỏi một quy trình phức tạp, gian khổ mà nhiều bệnh viện không có đủ trang thiết bị để cung cấp. Nhiều bệnh nhân có thể thấy việc điều trị quá khó khăn về thể chất và hậu cần. Doudna của Berkeley nói: “Chúng tôi còn rất nhiều việc phải làm” để phổ biến rộng rãi các phương pháp điều trị chỉnh sửa gen.

Chỉnh sửa hệ gen, liệu pháp đã cho phép các nhà khoa học điều khiển các thành phần cấu tạo cơ bản của sự sống dễ dàng hơn bao giờ hết, đang được nghiên cứu như một phương pháp điều trị cho các bệnh từ rối loạn di truyền hiếm gặp như bệnh loạn dưỡng cơ đến các bệnh thông thường như ung thư, bệnh tim, tiểu đường, AIDS và bệnh Alzheimer.

Bệnh hồng cầu hình liềm được gây nên do một khiếm khuyết di truyền tạo ra một dạng bất thường của protein huyết sắc tố (hemoglobin), loại protein mà hồng cầu cần để vận chuyển oxy đi khắp cơ thể. Kết quả là, các tế bào hồng cầu của bệnh nhân hồng cầu hình liềm trở thành những tế bào hình liềm dị dạng và bị kẹt bên trong các mạch máu. Điều đó gây ra những cơn đau dữ dội, khó lường và làm tổn thương các cơ quan quan trọng, khiến bệnh nhân tử vong.

Bệnh hồng cầu hình liềm xảy ra không cân đối ở những người gốc Phi, Trung Đông và Ấn Độ, ảnh hưởng đến hàng triệu người trên thế giới và khoảng 100.000 người ở Hoa Kỳ. Mặc dù là một căn bệnh hiếm gặp nhưng bệnh hồng cầu hình liềm là một trong những rối loạn di truyền phổ biến nhất.

Một số bệnh nhân có thể được chữa khỏi bằng cách cấy ghép tủy xương, nhưng hầu hết không thể tìm được người hiến tặng phù hợp. Khoảng 20.000 bệnh nhân ở Hoa Kỳ mắc bệnh ở dạng nặng mà phương pháp điều trị CRISPR ban đầu sẽ được sử dụng để điều trị.

Bác sĩ Lewis Hsu, bác sĩ huyết học nhi khoa tại Đại học Illinois ở Chicago, đồng thời là giám đốc y tế của Hiệp hội Tế bào hình liềm Hoa Kỳ, nói với NPR trong một cuộc phỏng vấn: “Tôi thực sự rất vui mừng”. "Đây là điều mà chúng tôi đã chờ đợi trong cộng đồng bệnh hồng cầu hình liềm trong 70 năm qua. Đây là một vấn đề rất lớn".

Bệnh hồng cầu hình liềm

Một cuộc đời được biến đổi

Sự chấp thuận phương pháp điều trị chỉnh sửa gen CRISPR cũng được hoan nghênh bởi Victoria Gray, một bệnh nhân mắc bệnh hồng cầu hình liềm ở Forest, Missisippi, người đầu tiên nhận được sự diều trị ở Hoa Kỳ. NPR đã có quyền truy cập độc quyền để ghi lại trải nghiệm của cô ấy kể từ khi cô ấy được điều trị ở 2019.

"Tôi rất vui. Thật may mắn khi họ đã chấp thuận liệu pháp này. Đây là một khởi đầu mới cho những người mắc bệnh hồng cầu hình liềm", Gray nói với NPR trong cuộc phỏng vấn mới nhất với họ. Giống như nhiều bệnh nhân hồng cầu hình liềm, suốt đời Gray buộc phải liên tục đến bệnh viện để dùng thuốc giảm đau mạnh và truyền máu. Cô không thể học xong, không thể giữ việc làm hoặc thậm chí thường xuyên không chăm sóc nổi bản thân và con cái.

Gray nói: “Điều này đã xoay chuyển cuộc đời tôi. Nó mang lại cho tôi một cuộc sống mới. Nó đã thay đổi cuộc đời tôi nhiều hơn những gì tôi có thể tưởng tượng”.

Kể từ khi điều trị, Gray's đã tràn đầy năng lượng hơn rất nhiều và có thể bắt đầu làm việc toàn thời gian để bán mỹ phẩm tại siêu thị Walmart và dành nhiều thời gian hơn cho bốn đứa con của mình, hiện đang ở tuổi thiếu niên.

Gray nói: “Kể từ khi được điều trị bằng CRISPR, tôi đã có một khởi đầu mới. Trên hết, tôi không còn phải sợ chết và bỏ lại những đứa con của mình mà không có mẹ”. "Cuộc sống của tôi bây giờ là vô hạn. Tôi tràn đầy năng lượng. Tôi không còn đau đớn. Đó là một sự chuyển đổi thực sự".

Sự phức tạp về mặt kỹ thuật và thời gian nằm viện kéo dài

Ngoài chi phí điều trị, một mối quan tâm khác là các thủ tục kéo dài, khó khăn và phức tạp, đòi hỏi phải đến bệnh viện nhiều lần để xét nghiệm, một ca cấy ghép tủy xương mệt mỏi và có khả năng nguy hiểm cũng như nằm viện kéo dài. Những yếu tố đó có thể khiến việc điều trị nằm ngoài tầm với của những người cần nó nhất ở Hoa Kỳ, cũng như ở các quốc gia kém giàu có hơn, nơi căn bệnh này lại là phổ biến nhất.

Melissa Creary, trợ lý giáo sư tại Đại học Michigan, người nghiên cứu về bệnh hồng cầu hình liềm tại Trường Y tế công cộng thuộc Đại học Michigan và bản thân cũng mắc căn bệnh này, cho biết: “Tôi có một phản ứng lẫn lộn”. "Tôi rất hào hứng với lời hứa mà công nghệ này mang lại cho những người mắc bệnh hồng cầu hình liềm. Nhưng khi công nghệ này xuất hiện trên thị trường, sẽ khá là thú vị khi thấy cách lợi nhuận vượt qua công bằng xã hội".

Nhiều quốc gia nơi hầu hết bệnh nhân mắc bệnh hồng cầu hình liềm sinh sống không có đủ trung tâm y tế hiện đại để cung cấp phương pháp điều trị phức tạp. Ngay cả ở Hoa Kỳ, phương pháp điều trị này có thể không được phổ biến rộng rãi, gây khó khăn cho việc tiếp cận.

Hsu nói: “Bệnh nhân ở nông thôn có thể gặp bất lợi. Và có thể có cả bang hoặc khu vực không có lựa chọn liệu pháp gen”.

Nhiều phương pháp điều trị chỉnh sửa gen đang được thực hiện

Doudna đứng đầu một trung tâm ở Berkeley nhằm cố gắng làm cho các phương pháp điều trị chỉnh sửa gen trở nên đơn giản hơn và do đó dễ tiếp cận hơn. Viện Y tế Quốc gia cũng đang cố gắng giải quyết vấn đề.

Các công ty công nghệ sinh học cho biết họ đang làm việc với các công ty bảo hiểm tư nhân và công cộng để chi trả cho thủ tục này. Những người ủng hộ cho biết thêm rằng mức giá cao có thể dễ dàng được bù đắp bằng sự cứu rỗi khỏi các biến chứng hồng cầu hình liềm suốt đời.

Một mối quan tâm khác là liệu nghiên cứu đầy đủ đã được thực hiện để phát hiện các tác dụng "ngoài mục tiêu" của việc điều trị hay chưa - các lỗi chỉnh sửa ngoài ý muốn đã không đạt được mục đích của nó trong ADN và có thể gây ra các vấn đề sức khỏe lâu dài. FDA đang cảnh báo Lyfgenia, công ty mà đang sử dụng hình thức trị liệu gen thông thường hơn, có thể làm tăng nguy cơ ung thư máu.

Các công ty đang có kế hoạch theo dõi tất cả các bệnh nhân được điều trị trong nghiên cứu trong 15 năm để xem lợi ích kéo dài bao lâu, liệu việc điều trị có thực sự giúp bệnh nhân sống lâu hơn và theo dõi mọi dấu hiệu biến chứng lâu dài hay không.

Các phương pháp điều trị dựa trên CRISPR cũng cho thấy nhiều hứa hẹn trong việc điều trị bệnh gan hiếm gặp được gọi là bệnh amyloidosis, cũng như một dạng cholesterol cao di truyền được gọi là tăng cholesterol máu gia đình. “Đây mới chỉ là sự khởi đầu, nhưng cho thấy nhiều hứa hẹn”, nhà nghiên cứu CRISPR Doudna nói.